大阪大学微生物病研究所/先導的学際研究機構/薬学研究科の吉岡靖雄特任教授（ワクチン開発拠点先端モダリティ・DDS研究センター兼務）らの研究チームは、mRNAワクチンに使用される脂質ナノ粒子（LNP）の表面電荷を制御することで、mRNAワクチンの抗原特異的免疫応答を維持しながら、全身性副反応を軽減できることを明らかとしました。本研究成果は、今後、感染症に対する新たなmRNAワクチンの開発に貢献することが期待されます。

DDS/Adjuvant研究チーム長　吉岡靖雄　特任教授（常勤）

【概要】
mRNAワクチンは、新型コロナウイルス感染症に対するワクチンとして実用化され、その高い有効性と迅速な開発が可能であることから、様々な感染症やがんへの応用が期待されています。一方で、ワクチン接種後には発熱や倦怠感などの全身性副反応が生じることがあり、これらを軽減する技術が求められています。mRNAワクチンには、mRNAを分解から保護し、細胞内へ効率的に送達するための脂質ナノ粒子（LNP）が用いられています。LNPは、mRNAの送達だけでなく、免疫応答や炎症反応にも影響を及ぼすことが知られています。しかし、LNPの物理化学的性質がワクチン接種後の副反応に及ぼす影響については、十分に解明されていませんでした。特に、LNPの表面電荷がmRNAワクチンの有効性や全身性副反応に与える影響には不明な点が残されていました。

本研究では、mRNAワクチンの有効性を維持しながら全身性副反応を軽減することを目的として、LNPの表面電荷に着目し、免疫応答や副反応、体内動態に及ぼす影響を評価しました。

まず、モデル抗原として新型コロナウイルスのスパイクタンパク質をコードするmRNAを用い、汎用されているmRNAワクチンと同様の脂質組成を有する従来型LNPを作製しました。さらに、従来型LNPに含まれる中性リン脂質であるDSPCを、負電荷リン脂質であるDSPAやDSPSなどに置換することで、表面が負に帯電したLNP（負電荷LNP）を作製しました。これらのmRNA-LNPワクチンをマウスに筋肉内投与し、スパイクタンパク質特異的免疫応答を評価したところ、血中のIgG抗体やCD8陽性T細胞の誘導は、従来型LNPと負電荷LNPで同程度であることが明らかとなりました。この結果から、LNPの表面を負に帯電させても、mRNAワクチンに必要な免疫応答を維持できることが示されました。

次に、ワクチン接種後の全身性副反応について評価しました。その結果、従来型LNPでは血中の炎症性サイトカインの上昇や発熱が認められた一方で、負電荷LNPではこれらの反応が有意に抑制されました。さらに、心筋障害の指標となる血中心筋トロポニンについても、従来型LNPでは顕著な上昇が認められましたが、負電荷LNPでは有意に低減していました。これらの結果から、負電荷LNPは目的とする免疫応答を維持しながら、全身性副反応を軽減できることが明らかとなりました。

さらに、副反応が軽減される要因を明らかにするため、蛍光標識したLNPを用いて、筋肉内投与後の体内動態を解析しました。その結果、負電荷LNPでは従来型LNPと比較して、肝臓への移行が有意に低減していることが明らかとなりました。また、LNPの体内動態と副反応との関連を解析したところ、肝臓への移行量と発熱との間に有意な正の相関が認められ、LNPの肝臓への移行が全身性副反応に関与する可能性が示されました。

以上の結果から、LNPの表面電荷を制御することで、mRNAワクチンの抗原特異的免疫応答を維持しながら、全身性副反応を軽減できることが明らかとなりました。また、LNPの表面電荷が体内動態や副反応に影響する重要な因子であることが示され、副反応の低減したmRNAワクチンの開発に向けた新たな設計指針が得られました。

本研究成果は、今後、感染症やがんなどを対象とした次世代mRNAワクチンの開発に貢献することが期待されます。

 

本研究は、日本学術振興会（JSPS）科学研究費補助金、AMED SCARDAワクチン開発のための世界トップレベル研究開発拠点の形成事業 （ワクチン開発のための世界トップレベル研究開発拠点群 大阪府シナジーキャンパス（大阪大学ワクチン開発拠点））（JP223fa627002）、AMED（JP23am0401030h0003）、大阪大学感染症総合教育研究拠点 (CiDER)などの研究支援を受け行われました。

本研究成果は、2026年10月24日（土）に国際学術誌「Journal of Controlled Release」にオンライン公開されました。

 

雑誌名：Journal of Controlled Release
論文名：Rationally designed negatively charged lipid nanoparticles reduce systemic reactogenicity of mRNA vaccines while preserving immunogenicity
著者名：Tatsuya Karaki, Wakana Inoue, Tang Gis, Shintaro Shichinohe, Tokiko Watanabe, Toshiro Hirai, Yasuo Yoshioka